不明肝炎与腺病毒相关?两个疑点待解答

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近日,席卷多国的不明原因儿童急性肝炎备受关注。根据世卫组织(WHO)最新通报,全球至少有20个国家和地区报告了228名儿童出现不明原因急性肝炎,另有50个疑似病例有待进一步调查。

患病儿童中已确认1人死亡,4名疑似病例死亡,18名儿童需要进行肝移植。目前的数字可能只是冰山一角,因为许多国家现在才开始加强对这种不明原因儿童急性肝炎病例的监测。最新的疑似病例来自韩国,5月10日该国报告了1例不明原因儿童急性肝炎。

不明原因儿童急性肝炎最多的国家是英国,英国卫生安全局(UKHSA)提出的5种假说中,腺病毒导致肝炎被列为第一。不过,这一结论受到了病毒学家、医生的挑战。其中的两个疑点待解:第一,为何英国患儿肝脏的活检没有发现腺病毒的包涵体;第二,患儿的腺病毒载量为何如此低,病毒样本都不足以做腺病毒全基因组检测。

对于英国目前披露的信息,瑞士日内瓦大学新发传染病中心负责人Isabella Eckerle表示,患有急性肝炎的儿童肝活检中未检测到腺病毒。如果是腺病毒导致的,则肝脏应该有腺病毒相关的病理学体现。

伦敦玛丽女王大学流行病学家Deepti Gurdasani也表示,英国目前还没有一例肝脏活检显示存在腺病毒包涵体。如果腺病毒导致急性肝炎的假说成立,这是最基本的要求。

所谓包涵体,是指病毒感染宿主细胞后在细胞内所形成的在光学显微镜下可见的小体。

内科医生、加州大学欧文分校博士Farid Jalali表示,对健康的儿童、成人来说,腺病毒一般是自限性疾病,会导致呼吸道、肠胃或者结膜炎症。而严重到可以导致急性肝功能衰竭甚至死亡的情况,在免疫系统正常的人群中从未见到过。

Jalali补充道,相反腺病毒导致像肝功能衰竭这样的严重疾病,通常发生在免疫力严重缺陷人群中,比如接受器官移植、化疗的人。

Eckerle质疑,即使英国卫生安全局提出的血液样本中检测到腺病毒,也有一个问题就是血液中的病毒载量很低。在某些病例中,患者的腺病毒DNA仅存在于全血中,而不存在于血浆中。

Eckerle表示,再说一次,如果是腺病毒导致的急性肝炎,那么在肝脏中复制的病毒应该随处可见:血浆、血清、活检中都有,而不是大部分患儿只在全血中能检测到。

事实上患儿的腺病毒Ct值都比较高,意味着病毒载量相对较低。Eckerle说这也就是为何只有部分患儿能够对腺病毒进行腺病毒基因片段检测,查出是腺病毒41型。而没有一例的病毒载量高到足以做腺病毒全基因组检测。

对此,Eckerle非常疑惑:通常导致肝炎的病毒大量存在于血液中。甲型、乙型、戊型肝炎病毒引发性临床肝炎时,病毒载量非常高:丙型肝炎的情况相对不同,但患儿都已排除丙肝病毒的可能了。其他具有肝嗜性的病毒(例如黄热病),也是病毒载量很高。临床表现明显但病毒载量低的病毒性肝炎不存在。

“从我作为临床病毒学家的角度来看,有许多方面反对腺病毒导致急性肝炎的原因。”Eckerle说,这对治疗具有重要意义。为什么?这意味着到底应该用抗病毒疗法还是免疫抑制疗法(例如皮质醇),这两种疗法会对患者的临床结局带来截然不同的影响。

在没有显示任何异常的腺病毒41型完整基因组的情况下,Eckerle表示很难相信这种病毒会突然完全改变嗜性,在免疫能力正常的儿童中引起严重的肝脏疾病,这是以前从未观察到的。

Jalali表示,健康儿童身上发现腺病毒并不罕见。30%的健康儿童在感染了腺病毒后,病毒在其体内可以存在数月甚至数年。多达11%的健康儿童在其扁桃体、腺样体中能持续检测到腺病毒。

可查资料显示,就以这次被高度怀疑的腺病毒41型而言,多导致肠胃炎,其主要组织嗜性是肠胃道,而不是肝脏。

Eckerle认为,目前不能排除感染新冠后导致儿童出现急性肝炎的可能性。

以色列的不明原因儿童急性肝炎就多数感染过新冠病毒。据以色列《国土报》《耶路撒冷邮报》报道,该国近期出现12例不明儿童肝炎病例。施耐德儿童医疗中心报告7例,沙雷泽德克医疗中心报告5例。上述病例来自全国不同地点,没有呈现出聚集性感染的特点。其主要症状为严重的肝脏感染和肝酶显著升高,通常伴有黄疸,部分病例出现消化道症状。目前,这些病例均已出院,其中施耐德儿童医院的2个病例因肝功能衰竭实施肝移植,其余病例在接受类固醇药物治疗后迅速好转。

在以色列发现的12例病例中,有11人曾在一年内感染过新冠病毒。尽管没有明确证据表明这种不明肝炎与新冠病毒相关,但多名以色列医疗专家在接受媒体采访时表示怀疑两者间存在联系。施耐德儿童医疗中心小儿肝移植中心主任格拉斯伯格称,在排除了各种可能性之后,发现的所有病例的共同点都是在肝炎出现前三个半月左右感染了新冠病毒。已知严重的新冠病毒感染可能会损害肝脏,因此这种不明肝炎可能是新冠肺炎的长期症状之一。

事实上,随着奥密克戎变异株在全球带来的新冠大流行,海外已有大量儿童感染过新冠。根据Nature的报告,截至2022年2月,美国1-4岁儿童的新冠抗体阳性已接近七成。1-4岁儿童大多未接种疫苗,因此抗体阳性大概率为感染新冠导致的。

Eckerle担忧地表示,让像新冠这样的新病毒在儿童人群中不受控制地传播,尤其是幼儿大部分未接种疫苗,而且人们对于新冠的长期后遗症研究尚未清楚的情况下,这种放任感染是非常危险的想法。

附:英国卫生安全局(UKHSA)提出了5种“假说”

发现不明原因儿童急性肝炎最多是英国,英国卫生安全局(UKHSA)提出了5种“假说”:

一、某些辅助因素导致了普通HAdV(人腺病毒)感染在儿童肝脏部位引起了严重的炎症或免疫病理反应,可能的辅助因素包括:1、易感性,例如疫情期间儿童缺乏对腺病毒的提前接触;2、先前感染过新冠或者其他感染;3、与新冠的合并感染或其他感染;4、毒素、药物或环境暴露;

二、新型HAdV;HAdV变异或者导致毒力增强或组织嗜性的改变;

三、由于药物、毒素或环境暴露等因素引起;

四、某未知病原体感染;

五、感染SARS-CoV-2新型变异株;

以上假说都需要进一步验证。

腺病毒是一种常见的病毒,通常会导致呼吸道或胃肠道疾病,极少导致健康儿童出现肝炎。而之前广为流传的所谓“疫情防控可能造成部分幼儿与常见病原体的接触减少,导致其免疫系统的发育不同于2019冠状病毒病疫情前的同龄儿童”,其实只是英国卫生安全局5种假说中的第一个假说的一个细分假说。

从英国封控时间看,主要有两段:2020年3月开始停课到2020年5至6月陆续复课;2021年1月停课到2021年3月复课。今年2月,英国政府宣布取消所有关于新冠的限制。也就是说,在过去的2年多,英国的封控时长就几个月。另外,英国的封控也相当宽松,不是“足不出户”,儿童只是不去上学,依旧可以在社区内活动。英国报告的儿童不明原因肝炎主要集中在今年1月之后,而封控时间则是一年前;从英国封控措施看,无法充分接触各种病原体的说法也与事实不符。

延伸阅读:腺病毒

关于腺病毒(HAdV),中华医学会下的《中华预防医学杂志》于4月27日在线发布了《对当前全球部分国家出现的不明原因儿童严重急性肝炎病例的思考》论文有深入论述。论文通讯作者为中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所所长、WHO西太平洋地区脊髓灰质炎和麻疹/风疹参比实验室主任许文波。

论文称,HAdV是人类重要的病毒性致病原,最早发现于20世纪50年代,至今已被划分为7个亚属(A-G)和至少113个型别(由于不同型别HAdV的组织嗜性不同,因此可导致多种疾病,包括肺炎、眼结膜炎、膀胱炎和胃肠道疾病等。其中,HAdV是呼吸道感染和急性结膜炎的重要病原,在儿童肺炎病例以及病毒性结膜炎病例中的检出率分别为4%-10%和65%-90%。

然而,HAdV很少感染肝脏,HAdV肝炎较为少见。对于免疫功能健全的患者,大多数HAdV感染通常是自限性,然而在免疫功能低下的患者中,HAdV可引起包括肝脏在内的多个器官的严重感染。1960—2012年研究数据显示,在报道的全球89例HAdV肝炎病例中,43例(48%)为肝移植受者,19例(21%)为骨髓移植受者,11例(12%)为近期因恶性肿瘤接受过化疗的病例。

在此次全球暴发的不明原因肝炎疫情中鉴定到部分病例为HAdV-41核酸阳性,但患儿肝脏中是否检测到HAdV-41及其全基因组序列目前尚无报道,因此现阶段无法判断此次疫情中检出的HAdV-41是否已发生了重要的基因突变,或是与不同血清型或基因型病毒发生基因重组而形成的新型重组HAdV。作者们指出,HAdV-41是否是引发此次儿童严重肝炎疫情的主要病原还需要更多的病原学、基因组学、肝脏病理和免疫组化分析来确定或排除。

许文波等人强调,目前,由于HAdV导致的肝炎尚无系统的监测研究,且我国儿童医院 HAdV相关肝炎报道极少,因而尚无法判断我国是否存在类似肝炎病例。他们同时提醒,应研判HAdV肝炎在我国发生的潜在风险,为我国HAdV相关疾病的防控、预测预警以及疫苗和药物的研发提供科学技术支撑。

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